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21 GRAMM beschäftigt sich mit dem Leben dreier Personen, deren Schicksale sich durch einen dramatischen Unfall unwiderruflich verbinden: Der todkranke Collegeprofessor Paul Rivers (Sean Penn) hofft, dass ein Spenderherz sein Leben retten wird. Auch seine Frau Mary (Charlotte Gainsbourg) leidet unter der Situation. Vor seiner Krankheit hatte Paul ihre Ehe mit Affären aufs Spiel gesetzt. Die Ehefrau und Mutter Cristina Peck (Naomi Watts) muss einen großen Verlust verkraften. Ihr Mann und ihre beiden Töchter sind überfahren worden. Michael liegt hirntot im Koma. Wie in Trance willigt Cristina ein, dass Michaels Herz für eine Transplantation genutzt werden darf. Dem Ex-Strafgefangenen Jack Jordan (Benicio Del Toro) wird erneut der Boden unter seinen Füßen weggerissen, als er bei einem Autounfall drei Menschen überfährt. Tief ist sein Vertrauen in Jesus und die eigene Existenz erschüttert. Man sagt, dass 21 Gramm das Gewicht ist, das wir verlieren, wenn wir sterben. Das Gewicht von fünf Fünf-Cent-Stücken. Das Gewicht eines Kolibris. Das Gewicht eines Stücks Schokolade. Und vielleicht auch das Gewicht der menschlichen Seele.